Wczesne lata
W 1899 – na skutek fuzji czterech mniejszych klubów lyońskich: Racing Club Lyon, Stade Lyonnais, Club Sportif Lyonnais i Philegie Club Lyon – utworzono sekcję piłki nożnej mężczyzn, działającą w ramach wielosekcyjnego klubu Lyon olympique. W 1906 zakwalifikowała się ona do fazy finałowej amatorskich mistrzostw Francji (w owym czasie rozgrywek tych nie przeprowadzano jeszcze w formie ligowej, tylko pucharowej), odpadając w 1/8 finału z Olympique Marsylia (11 marca 1906 2-2 w Lyonie i rezygnacja z wyjazdu na rewanż do Marsylii tydzień później). W 1910 zmieniono nazwę na Lyon Olympique Universitaire (LOU). Jeszcze w czasach klubu wielosekcyjnego (tj. przed 1950) piłkarze LOU osiągnęli pewne sukcesy. Po okresie zdominowania przez FC Lyon, w 1910 ponownie awansowali do tury finałowej amatorskich mistrzostw Francji, w których – po pokonaniu 4-1 Besançon RC – doszli do ćwierćfinału (ulegając w nim Stade Helvétique Marsylia 0-5). Kolejna przygoda z tymi rozgrywkami miała miejsce w 1913 i zakończyła się odpadnięciem w 1/8 finału (po porażce 1-5 z FC Saint-Raphaël). Swe mecze rozgrywali oni wówczas na Stade Iris, oczekując na zakończenie siedmioletniej budowy nowego obiektu – Stade Gerland (dzieła znanego architekta Toniego Garniera), na który ostatecznie przeprowadzili się w maju 1926 (choć swe pierwsze spotkania rozegrali na nim tuż po jego otwarciu w 1920).
W lipcu 1942 klub uzyskał status profesjonalnego, zaś w sezonie 1944/1945 odnotował znaczący sukces, zwyciężając w grupie południowej ostatnich mistrzostw Francji czasu wojny (w finale krajowym LOU uległ 0-4 FC Rouen). Dzięki temu, w sezonie 1945/1946 drużyna została zakwalifikowana do pierwszej, powojennej edycji Division 1. Jej debiut na tym szczeblu nie był jednak udany, gdyż po roku spadła ona do Division 2.
Po rozłamie
W wielosekcyjnym LOU – pod koniec lat 40. – doszło do ostrego konfliktu, pomiędzy sekcją piłkarską, a sekcją rugby. Zakończył się on w maju 1950 postanowieniem o oddzieleniu się tej pierwszej i utworzeniem przez nią nowego jednosekcyjnego klubu (typowo piłkarskiego), posiadającego jednak pełne prawo do tradycji swego protoplasty (ciągłej od 1899). Założono go ostatecznie 3 sierpnia 1950 i zarejestrowano pod nazwą Olympique lyonnais (OL). Już w sezonie 1950/1951 zwyciężył on w rozgrywkach Division 2, by po roku gry na najwyższym szczeblu ponownie spaść na zaplecze ekstraklasy. Ponowny awans nastąpił po sezonie 1953/1954. Wówczas przygoda z Division 1 trwała o wiele dłużej, bowiem OL grał w niej nieprzerwanie do edycji 1982/1983. Rekordowa frekwencja to 48 552 widzów (9 września 1980 przeciwko AS Saint-Étienne).
Era Aulasa
W czerwcu 1987 władzę w klubie przejęła grupa biznesowa z Jean-Michelem Aulasem (prezesem) na czele. Nowi inwestorzy postawili na długofalową politykę rozwoju, toteż finalnych efektów swej pracy spodziewali się dopiero na przełomie wieków. Po sześciu latach gry w II lidze, w sezonie 1988/1989 – pod okiem trenera Roberta Nouzareta (jednego z symboli OL) – wywalczono awans do Division 1. Kwalifikacja do europejskich pucharów (Puchar UEFA) nadeszła po dwóch latach gry w elicie (5. pozycja w sezonie 1990/1991) – tym samym cel Aulasa został osiągnięty w przeciągu pół dekady. Jednak przez kolejne trzy sezony zespół grał poniżej oczekiwań (kończył je na lokatach w drugiej połowie tabeli).
W edycji 1994/1995 „olimpijczycy” z Lyonu powrócili do ścisłej czołówki ekstraklasy, plasując się na 2. miejscu, głównie dzięki uzdolnionemu pokoleniu swych wychowanków. Dzięki temu w kolejnym sezonie OL wziął udział w Pucharze UEFA, eliminując m.in. Lazio Rzym. W 1997 triumfował w Pucharze Intertoto, eliminując m.in. Odrę Wodzisław Śląski. Dzięki temu drużyna mogła kontynuować swe występy w europejskich pucharach i od tego czasu występuje w nich regularnie rok po roku.
Po wywalczeniu brązowych medali francuskiej ligi w 1999 i 2000, w 2001 przyszedł czas na powtórzenie największego dotychczas sukcesu (wicemistrzostwa). Od tego czasu „w kraju nad Loarą” trwa „era Olympique Lyon”. Premierowy tytuł mistrzowski wywalczono w sezonie 2001/2002, rozpoczynając tym samym niespotykaną nigdy wcześniej we Francji serię siedmiu ligowych mistrzostw z rzędu. Dzięki regularnym występom w Lidze Mistrzów stopniowo powiększano roczne budżety klubu, co pozwoliło w sierpniu 2002 na wstąpienie do elitarnej grupy G-14 (OL ma w niej 1 przedstawiciela).
Od 2003 koszulka z numerem 17 została przez władze klubu honorowo zastrzeżona dla Marca-Vivien Foe, lecz od czerwca 2008 r. koszulka ta została przydzielona dla innego gracza z Kamerunu Jeana II Makoun.
8 lutego 2007 Olympique Lyon stał się pierwszym francuskim klubem piłkarskim, którego akcje można było kupić w ofercie publicznej (wyemitowano ich na łączną sumę 84 milionów euro i przynieść łącznie 100 milionów euro), a klub został zarejestrowany na giełdzie, zmieniając swój status prawny.
